症状和体征▲一种隐匿的疾病 胰腺癌可以说是一种隐匿的疾病,因为多数情况下疾病早期不容易被发现,被发现时已到癌症晚期。即使有早期症状和体征,这些症状和体征也不是很典型,容易被认为是其他的消化系统疾病。另外这些症状和体征也可能会使病人和医生产生一定迷惑性,因为肿瘤位于胰腺(头,身,或尾部)的不同位置会产生不同的症状1、如果您有任何以下不适的症状,都可能是得了胰腺癌,需要去看医生。 黄疸,有或无瘙痒 小便颜色变深-浓茶样 全身症状-腰背部疼痛 -疲倦或者乏力 其他疾病 -胰腺炎 -糖尿病 消化系统问题 -无法解释的体重减轻 -食欲不振 -营养不良-恶心或者呕吐-腹痛黄疸的症状和体征 黄疸是指皮肤和眼睛的巩膜等部位变黄。黄疸时出现的症状和体征包括瘙痒,尿色深,大便颜色变浅呈白陶土样。瘙痒可能会严重胆红素沉积在皮肤就会导致黄疸。胆红素是由肝脏产生的一种深绿色物质 。肝脏生成的胆红素,经胆管向下流到小肠中。当胆管发生肿瘤或胆管旁的胰腺头部发生肿瘤时,就会阻挡胆汁流入小肠。这时胆汁中的胆红素就会积聚在组织、血液、皮肤等部位引发黄疸 也会有其他造成黄疸的原因,比如肝炎(肝脏的炎症)或者胆管被胆结石堵塞。全身症状-腰背部疼痛腰背疼是进展期胰腺癌的常见症状,这是因为胰腺癌会侵及周围的器官和神经。疼痛可能是持续性的也可能是间断性的,并且会在进食后或者平躺时加重。当然除了胰腺癌,许多其他疾病也会导致腰背部疼痛。疲倦或者乏力胰腺癌的患者会感到特别累其他疾病-胰腺炎长期反复发作的慢性胰腺炎或首次发作的与饮酒或胆结石无关的胰腺炎都可能提示胰腺癌糖尿病发生糖尿病,尤其是50岁以后,要当心胰腺癌 消化系统问题-不明原因的体重减轻-食欲不振-营养不良胰腺癌的患者可能会体重减轻,也可能食欲差或根本没有食欲,甚至是消化不良。 当胰腺分泌的消化酶不能释放到小肠时,就会造成消化不良,尤其是高脂肪类的食物更难以吸收。时间久了,体重就会减轻,造成营养不良。恶心或呕吐如果肿瘤压迫了小肠的起始段(十二指肠),可造成恶心或呕吐。腹痛跟腰背痛一样,腹痛也是进展期胰腺癌的常见症状。当肿瘤侵及周围的器官和神经时就会发生腹痛。何时去看医生许多其他的疾病也会造成以上那些症状和体征,因此当出现这些症状和体征时,我们应该给予足够的重视,并且去看医生。美国曼彻斯特的研究人员,对年龄大于50岁的糖尿病患者做了一项2000多人参与的研究,发现新发糖尿病和胰腺癌之间有关系。患糖尿病3年以内的人患胰腺癌的风险比同年龄的正常人增加了8倍。因此认为新发糖尿病可以作为胰腺癌早期诊断和治疗的提示信号。但是目前的研究认为把年龄大于50岁的糖尿病患者当成胰腺癌高发人群的重点筛选对象还为时尚早。
第三章 * 症状和体征▲一种隐匿的疾病胰腺癌可以说是一种隐匿的疾病,因为多数情况下疾病早期不容易被发现,被发现时已到癌症晚期。即使有早期症状和体征,这些症状和体征也不是很典型,容易被认为是其他的消化系统疾病。另外这些症状和体征也可能会使病人和医生产生一定迷惑性,因为肿瘤位于胰腺(头,身,或尾部)的不同位置会产生不同的症状 1、如果您有任何以下不适的症状,都可能是得了胰腺癌,需要去看医生。 黄疸,有或无瘙痒 小便颜色变深-浓茶样 全身症状-腰背部疼痛 -疲倦或者乏力 其他疾病 -胰腺炎 -糖尿病 消化系统问题 -无法解释的体重减轻 -食欲不振 -营养不良-恶心或者呕吐-腹痛黄疸的症状和体征黄疸是指皮肤和眼睛的巩膜等部位变黄。黄疸时出现的症状和体征包括瘙痒,尿色深,大便颜色变浅呈白陶土样。瘙痒可能会严重2,3胆红素沉积在皮肤就会导致黄疸。胆红素是由肝脏产生的一种深绿色物质3 。肝脏生成的胆红素,经胆管向下流到小肠中。当胆管发生肿瘤或胆管旁的胰腺头部发生肿瘤时,就会阻挡胆汁流入小肠。这时胆汁中的胆红素就会积聚在组织、血液、皮肤等部位引发黄疸3 也会有其他造成黄疸的原因,比如肝炎(肝脏的炎症)或者胆管被胆结石堵塞3 全身症状-腰背部疼痛 腰背疼是进展期胰腺癌的常见症状,这是因为胰腺癌会侵及周围的器官和神经。疼痛可能是持续性的也可能是间断性的,并且会在进食后或者平躺时加重。当然除了胰腺癌,许多其他疾病也会导致腰背部疼痛2,3 疲倦或者乏力 胰腺癌的患者会感到特别累3 其他疾病-胰腺炎 长期反复发作的慢性胰腺炎或首次发作的与饮酒或胆结石无关的胰腺炎都可能提示胰腺癌4,5 糖尿病 发生糖尿病,尤其是50岁以后,要当心胰腺癌6. 消化系统问题-不明原因的体重减轻-食欲不振-营养不良 胰腺癌的患者可能会体重减轻,也可能食欲差或根本没有食欲,甚至是消化不良2,3. 。 当胰腺分泌的消化酶不能释放到小肠时,就会造成消化不良,尤其是高脂肪类的食物更难以吸收。时间久了,体重就会减轻, 造成营养不良2。恶心或呕吐 如果肿瘤压迫了小肠的起始段(十二指肠),就会造成恶心或呕吐2。 腹痛 跟腰背痛一样,腹痛也是进展期胰腺癌的常见症状。当肿瘤侵及周围的器官和神经时就会发生腹痛3。 何时去看医生 许多其他的疾病也会造成以上那些症状和体征,因此当出现这些症状和体征时,我们应该给予足够的重视,并且去看医生。如果你的父母或兄弟姐妹等一级亲属有患胰腺癌的,一定告诉医生并且考虑加入胰腺癌的登记样本库。(见附录)胰腺癌的重要提示信号:血液中的线索7美国曼彻斯特的研究人员,对年龄大于50岁的糖尿病患者做了一项2000多人参与的研究,发现新发糖尿病和胰腺癌之间有关系。患糖尿病3年以内的人患胰腺癌的风险比同年龄的正常人增加了8倍。因此认为新发糖尿病可以作为胰腺癌早期诊断和治疗的提示信号。但是目前的研究认为把年龄大于50岁的糖尿病患者当成胰腺癌高发人群的重点筛选对象还为时尚早。
胰腺癌是预后极差的肿瘤,近年来发病率逐年增加。虽然各种技术不断改进,但长期生存率仍低,据CA报道,5年整体生存率仍在5-6%[1]。根治性切除术是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段,但因诊断时已较晚及胰腺解剖位置关系,能得到手术切除病人只有15-20%。化疗是治疗胰腺癌的另一重要手段,但其敏感性低,只有20%。故积极寻找开展其他替代治疗对改善胰腺癌病人生存和生活质量具有重要的意义。肿瘤局部冷冻作为一种姑息性治疗方式在各种实体瘤的治疗中已取得明显效果,但在胰腺癌治疗中的作用报道尚少,本文对相关研究做一综述。1 胰腺癌的冷冻治疗。有效性:早在1851年就有人用低温治疗肿瘤,现代冷冻治疗肿瘤始于1963年cooper采用液氮冷冻治疗恶性肿瘤[2]。其后Cahan和Gage 采用冷冻治疗肛管直肠癌等其他恶性肿瘤[3,4]。冷冻外科能直接杀伤肿瘤细胞的事实逐步被人们认识[5]。根据国际权威前列腺癌冷冻治疗Cryo-On-Line 数据库资料分析结果,冷冻治疗用于前列腺癌术后复发的补救性治疗5年生存率约59%[6]。2002年,Koch 报告了中晚期胰腺癌局部冷冻的效果[7]。随后国内多家医院开展了中晚期胰腺癌的冷冻治疗。实验研究表明,胰腺组织在-80 — -180度,局部受到冷毁损,可导致无菌性冷冻坏死和凋亡,区域毛细血管循环滞止,可抗血管生成[8]。此外,冷冻治疗除低温破坏肿瘤组织产生冷冻坏死外,肿瘤组织冷冻损伤后,可释放组织特异性抗原,刺激机体产生特异性抗体,引起抗肿瘤免疫反应,抑制肿瘤生长,从而加强冷冻治疗的效果[9,10]。冷冻治疗胰腺疾病可追溯到上世纪的80年代,最先用于胰腺炎的处理;[11] 用于胰腺癌治疗直到近期才开始逐渐增多,所以相关文献尚少。我们检索了数据库 PubMed、EBSCO、Springer、Ovid、外文医学期刊全文数据库和CNKI 以及Cochrane 图书馆(2008 年第1 期),文献检索起止时间均从建库至2009年12月。初步检索到文献29篇,英文20篇,中文9篇。分析总结这些文献,3个研究共97例,计算了中位存活期,13.4至16月[12,13,14]。有两个研究共59例统计了1年存活率,分别为57.5%和63.6%[12,13]。3个研究共62例统计了疼痛缓解率,为66.7%至100%[7,13,15]。表1 冷冻治疗的有效性列表研究例数1年存活率疼痛缓解情况中位生存期(月)武清[12]1563.6%——13.4月易峰涛[15]8——5例腹痛100% (5/5)——李波[13]4457.5%89.7% (34/38)14月Kovach[7]10——66.7% ( 6/9 )——Xu [14]38————16月安全性:安全性是冷冻用于胰腺疾病治疗一直关注的问题。McIntosh 等早在上世纪80年代用猪模型做实验,同时冷冻胰腺和门静脉,观察结果显示冷冻不会导致门脉阻塞、破裂或扩张;冷冻完全损毁的胰腺组织被颗粒组织代替[16]。新近,Chen 等进一步在猪模型上探讨了冷冻的安全性,实验结果显示,中度低温表面快速冷冻可损伤胰腺组织,导致胰腺炎;深度低温冷冻足够时间可毁损胰腺组织,防止胰腺炎[17]。临床上观察到最为常见的并发症为胃排空功能障碍[13], 很少病人出现胆漏和胰漏。总结前述检索文献,3个研究(67例)描述了冷冻治疗术后胃排空障碍的发生率,为0-40.9%[12,13,15];4个研究(77例)描述了胰漏的发生率,为0-6.8%[7,12,13,15];3个研究(105例)统计了胆漏的发生,0-3例(0-6.8%)[12,13,15];1个研究(8例)描述了1例上消化道出血的发生[15];所有研究都未发现腹腔内出血。表2 冷冻治疗中晚期胰腺癌的安全性列表研究例数胃排空障碍(%)(例)胰漏(例)胆漏(例)上消化道出血(例)腹腔内出血(例)Kovach[7]10——0——00李波[13]4440.9(18)3(6.8%)3(6.8%)00武清[12]1500100易峰涛[15] 825(2)0——10Xu[14] 38————000二、冷冻后免疫肿瘤免疫治疗逐渐成为一重要手段,已在多种肿瘤治疗中取得惊喜效果,特别是恶性黑色素瘤[18]。值得关注的是,冷冻消融不仅可控制局部肿瘤,还可产生针对肿瘤的免疫反应,使转移瘤消失。冷冻免疫反应是指冷冻消融后肿瘤坏死释放肿瘤抗原,刺激体内免疫系统产生抗肿瘤免疫反应,有利于清除体内残留癌细胞。冷冻免疫反应的研究最早见于20世纪70年代,Soanes 观察到冷冻治疗前列腺癌原发灶后出现肺部转移灶消失,于是提出冷冻术后可产生免疫功能的设想,引起广泛关注[19]。1972年Southam 发现肿瘤冷冻消融能使宿主在解除麻痹的条件下,获得对肿瘤细胞的特异免疫性[20]。其后,很多报道指出肿瘤冷冻后具有免疫作用[21]。进一步研究表明冷冻治疗后留在原位剩余瘤组织也可促使产生抗体[22]。肿瘤冷冻消融后,以坏死肿瘤细胞和细胞碎片的形式,释放大量肿瘤抗原,携带抗原的树突状细胞(dendritic cell, DC)从肿瘤引流至淋巴结[23, 24]。从而在引流淋巴结中诱导肿瘤特异性T细胞,增加全身NK细胞的活性,与排斥肿瘤细胞再发相关。动物实验表明,冷冻消融可促进淋巴细胞肿瘤特异性干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)分泌、提高自然杀伤细胞、细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTL)的特异性杀伤活性等,但对转移瘤或再种植肿瘤的抑制作用较弱。有学者利用111 In-KLH、111 In-OVA 标志,γ 相机追踪技术,证实肿瘤冷冻治疗后坏死组织可作为有效肿瘤抗原被肿瘤引流淋巴结树突状细胞(dendritic cell,DC)摄取,进而完成抗原递呈过程,从而诱导肿瘤特异性免疫反应[17]。推测冷冻使细胞胞膜破碎,释放未受损的肿瘤抗原,被抗原递呈细胞递呈给肿瘤引流淋巴结中抗肿瘤的淋巴细胞[25]。尽管冷冻消融后可诱导免疫反应,但肿瘤病人免疫反应常明显受到限制,可能有必要通过增加辅助剂扩大[26]。另外,调节性T细胞-CD4 T细胞亚群,下调荷瘤宿主对肿瘤抗原反应的能力,这些细胞抑制细胞毒T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK),从而潜在抑制免疫,被认为在肿瘤和自身抗原耐受中起作用[27, 28]。为扩大免疫反应,有学者使用肿瘤冷冻后抗肿瘤免疫作用联合自身未修饰的非成熟DC的局部注射来扩大免疫反应[29]。也有研究在局部肿瘤消融时,使用阻断针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体[30],Toll样受体9(toll-like receptor, TLR)配体[23],或用IL-2和GM-CSF等[31]。近来,Levy 等将肿瘤冷冻消融联合环磷酰胺(Cyclophosphamide, CY)在建立的转移肿瘤动物模型可诱导潜在的全身抗肿瘤免疫。发现当冷冻消融联合Cy时,比外科手术或射频消融在诱导全身抗肿瘤免疫更有效,导致部分转移性肿瘤动物模型的治愈,对肿瘤的再发有抵抗作用。研究发现在治愈动物的淋巴结中,含有γ干扰素刺激产生的T细胞群和转换的抗肿瘤天然免疫,具有扩展肿瘤特异性功能。更多的是,冷冻消融和CY联合处理与作用CD4T细胞调节比例的下降相关[32]。这些研究提示,冷冻后免疫反应可通过调节而扩大。这些措施将局部冷冻消融治疗与全身免疫治疗有机结合,为中晚期肿瘤综合治疗提供新的治疗技术与策略。
胰腺癌 癌的英文叫“cancer”,是用来描述任何一组不正常的细胞,这群细胞外形和功能与正常细胞都不同,生长不受限,能扩散。当不正常的细胞在胰腺组织中不受限地生长,形成肿瘤,就产生了胰腺癌。 由于胰腺位于腹部深处,医生做体检时不能触摸到肿瘤;肿瘤早期无令人警惕的体征,也无有效的早期筛查试验,所以,常常至到肿瘤扩散到别处时才发现。 在美国,胰腺癌位列癌症致死性疾病的第四位。最新资料显示,2010年美国新增胰腺癌43,140例。绝大多数病人年龄较大,90%以上大于55岁,70%大于65岁。非常不幸,胰腺癌在年轻人中也有发生,特别是有家族病史者。现在,许多更好的诊断实验和治疗手段让胰腺癌患者有更乐观的未来。 胰腺癌的种类 胰腺癌最常见的一类是导管腺癌,起源于外分泌组织的胰腺导管。2/3位于胰头,1/3位于胰腺体尾部。这些为恶性,意味着会侵犯附近的组织和器官。癌细胞也可通过血液和淋巴到机体别的地方,叫转移,可危及生命。 胰腺肿瘤也可起源于内分泌组织,叫胰岛细胞瘤,或内分泌肿瘤;恶性的叫胰岛细胞癌,或恶性内分泌肿瘤。除此外,还有一些少见的肿瘤,见下表。胰腺癌少见种类内分泌肿瘤 胃泌素瘤 胰高血糖素瘤 胰岛素瘤 生长抑素瘤 血管活性肠肽(VIP)瘤 囊性肿瘤 粘液性囊腺瘤 浆液性囊腺瘤 实性假乳头状瘤 囊性胰岛细胞瘤 导管内乳头状粘液瘤(IPMNs) 腺泡癌 各种导管腺癌,如 腺鳞癌 胶样癌 肝样癌(hepatoid carcinoma)髓样癌 印戒细胞癌 未分化癌 胰腺淋巴瘤胰腺转移癌 鉴别肿瘤是外分泌还是内分泌来源很重要。其具有不同的症状和体征,诊断手段不同,治疗方法不同,预后也不同。本手册主要集中介绍外分泌肿瘤。 至今,对胰腺癌的了解仍然很少。随着对各种肿瘤的新发现,更多的研究将关注胰腺癌。科学家们正在了解这种病的基因背景,这些知识有助于发现其病因和高危人群,最终发现新的更好的治疗手段。 胰腺癌癌前病变 导管内乳头状粘液性瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms,IPMNs):是胰腺肿瘤中的特殊类型。称其为“粘液性”是因为这种肿瘤产生大量的粘液,阻塞胰管,引起胰管扩张。IPMNs同大多数胰腺肿瘤不同,可以在很长时间不出现扩散,一些IPMNs通过手术可以治愈。IPMNs具有典型的特征,研究者认为通过研究IPMNs以及基因组成,可能发现胰腺癌形成的典型过程。 胰腺上皮内瘤(Pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN):病灶太小,肉眼难见,像IPMNs,随时间变化,PanIN可变为侵袭性胰腺癌。
1 胰腺解剖及功能胰腺属于消化器官,位于上腹,胃后,脊柱前。宽约4-5cm,长约11-12cm。横行位于上腹部,由三部分组成。较大园盹的一端为胰头,位于腹部的右侧,靠近小肠的起始端- 十二指肠,较细的一端叫胰尾,靠近脾。胰腺包括内外分泌两种组织。外分泌组织组成了95%的胰腺,形成外分泌腺。内分泌组织组成了其余的5%,形成内分泌腺。外分泌组织分泌胰酶消化食物,这些胰酶由胰腺的腺泡细胞产生。胰腺内有许多小导管,合成大导管,最后与胆管相汇。胰酶经小导管入大导管,最后入十二指肠,胆汁从肝脏分泌,沿胆管,最后也入十二指肠。所有这些消化液帮助机体消化食物。胰腺的内分泌腺分泌激素释放入血液。激素由一群细胞分泌,这群细胞称为胰岛,一组群一组群分散在整个胰腺中。胰岛素就是其中重要的激素,帮助控制血糖的水平。
近年,胰腺癌发病呈逐年上升趋势,发病率居全部肿瘤第13位。全球每年新发病例230,000,发达国家占60%,发展中国家占40%。胰腺癌预后差,死亡病例数接近新发病例,5年存活率不足5%。胰腺癌的临床治疗是目前医学界棘手的问题之一。 手术治疗仍然是胰腺肿瘤的首选治疗方法,但手术切除率仅为10%~20%,其中胰体胰尾部肿瘤切除率更低,约5%以下。由于常规根治性手术切除范围大,手术危险性高,且预后差。化疗作为治疗中晚期无法手术切除的中晚期胰腺癌的主要手段,但敏感性只有20-40%,中位生存期只有6-12月。为延长病人生命,提高生活质量,寻找创伤小效果佳的治疗方式尤为迫切。氩氦刀是美国航天氩气制冷和氦气制热技术基础上研制成功的全新肿瘤治疗系统,是目前世界上唯一兼具超低温冷冻、介入热疗、免疫增强等多重疗效的微创靶向治疗系统。氩氦刀不是真正意义的手术刀,只是一根中空的不锈钢针。但这小小的钢针,却能拯救一些已宣判“死刑“的晚期癌症病人,特别是放化疗失败,失去手术时机或不愿手术的病人,都可进行氩氦刀治疗 冷冻治疗肿瘤的历史:1961 年, Cooper 等应用液氮技术治疗帕金森病, 开创了现代冷冻治疗新纪元。1963 年,Cooper 首先提出了肝癌冷冻治疗设想,但后来只有少数实验报道。20 世纪90 年代初, 周信达等在外科手术直视下, 应用液氮冷冻技术治疗无法切除的原发性肝癌, 获得满意疗效。1999年, 我国开始引进氩氦冷冻技术, 与液氮技术不同氩氦冷冻技术是利用高压氩气制冷, 快速超低温制冷达到- 130℃~- 160℃, 使治疗更具有靶向性、安全性。 冷冻治疗肿瘤的主要机制:“氩氦刀”实质是冷冻+热疗治疗肿瘤,当氩气在针尖内急速释放时,可在十几秒内冷冻病变组织至-120℃~-165℃;当氦气在针尖急速释放时,将产生急速复温和升温,快速将冰球解冻,消除肿瘤。而且,降温和升温的速度、时间和冰球大小与形状,都可以精确设定和控制。快速超低温制冷可使细胞内外同时形成冰晶,破坏肿瘤细胞结构, 产生坏死凋亡。冷冻手术采用等体积、原位冷冻, 术后反应轻。冷冻灭活后的瘤细胞可释放肿瘤抗原, 刺激机体产生低温免疫反应,促进残留瘤细胞的调亡。由于冷冻消融技术灭活了大部分肿瘤组织, 使肿瘤负荷显著减轻, 有利于提高术后综合治疗效果。 操作步骤:由于胰腺在腹部的位置较深及其周围复杂的解剖关系,一般需在术中氩氦刀治疗中晚期胰腺癌,同时行胆囊或胆总管一空肠吻合术,或直接经皮穿刺,或腹腔镜引导下行氩氦刀治疗。靶向氩氦刀冷冻治疗:剖腹直视下暴露胰、十二指肠,先探查胰头肿瘤大小、侵犯肠系膜上动、静脉情况,了解胆囊、胆总管是否增大或扩张, 腹腔有无转移灶;然后术中常规取肿瘤组织送冰冻切片;B 超探查肿瘤大小及与血管、胆总管关系, 确认肿瘤无法行根治性切除;B 超引导下,选择、设计穿刺靶点、进针深度、角度,使用18G PTC 穿刺针穿刺靶肿瘤,选择直径为2mm 冷冻器。根据肿瘤大小。选择2~3只冷冻器。 组合成消融范围与肿瘤大小相一致形态。高压冷媒氩气压力为6 000 PSI, 高压热媒氦气压力为2 500 PSI 条件下, 十二指肠内侧缘、肿瘤边缘、肠系膜上动静脉旁4 根测温探针监测下, 使靶肿瘤超低温冷冻至- 140±10℃, 持续10~15min, 启动氦气升温至10±10℃, 为一个治疗循环, 共进行二个循环。对肿瘤向后生长者, 采用Kocher 切口, 游离胰、十二指肠后方, 从后向前穿刺, 置入冷冻器进行冷冻治疗。术毕, 沿导管鞘缓慢撤出冷冻器, 将导管鞘缓慢撤出并应用止血绫栓或灌注医用生物蛋白胶逐段封闭穿刺道。 术中氩氦刀治疗中晚期胰腺癌适应证:不能行常规手术切除或不能耐受手术切除的中晚期胰腺癌患者,病变较局限,尚未发生远处转移者。但对腹腔内或远处有广泛转移、重要脏器功能不全,大量腹水,全身情况差,不能耐受普通腹部手术者,则不宜行术中氩氦刀治疗。 氩氦刀治疗中晚期胰腺癌的效果:氩氦刀创伤小,出血少。5厘米病灶一般要冷冻7厘米直径,基本上可以达到手术切除的效果,但较大且不规则的病灶,冷冻效果不如手术彻底。故能手术还是做手术。对不适宜手术切除者,氩氦刀具有独到之处:1疗效确切,所冻之处肿瘤无不死亡。2为物理性治疗,并发症少。3治疗期限短,一般一次治疗即可结束,观察2-3天即可出院,非治疗性开支少。另外,该方法能迅速减轻肿瘤负荷,直径小于4厘米的肿瘤可减轻负荷95%以上,直径大于5厘米的肿瘤可减少80%以上负荷,较小肿瘤可达根治效果,延长患者生存期。而且,氩氦刀没有化疗和放疗带来的副作用。 临床研究显示:氩氦刀治疗中晚期胰腺术后疼痛缓解率可达80-90%,中位生存期达13-18月,现有个案报道达最长生存期达5年的病人。氩氦刀治疗肿瘤的现状: 自1999年中国国家医药管理局批准氩氦超冷刀进入中国,国内许多专家已先后应用此技术进行了20000多例中晚期肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肾肿瘤等的治疗,取得了显著效果。目前,这项技术已在50家医院推广使用。由于这项技术只在刀尖冷冻和加热治疗肿瘤,对患者损伤小、出血少、并发症少、恢复快,可重复治疗,也可与化疗、放疗或手术疗法相结合。 2000年,鉴于氩氦超冷刀治疗肿瘤的良好疗效及优越的安全性,美国将实体肿瘤氩氦超冷刀治疗纳入全民医保计划,欧洲医学保险公司均为氩氦超冷刀治疗提供保险。现美国已有360多家医院装备了氩氦超冷刀。自2002年7月,美国35个州的医师联合会已将氩氦超冷刀指定为治疗前列腺癌(在美国前列腺癌发病率排第一位)的首选方法。2003年世界肿瘤靶向大会建议中晚期肺癌和肝癌首选氩氦超冷刀。 总之,氩氦超冷刀适用于早期、中期和晚期各期实体肿瘤的治疗,尤其是那些不能手术切除的中晚期患者、或因年龄大身体虚弱等各种原因不愿手术肿瘤患者的首选;是不愿承受放化疗副作用或放化疗及介入治疗等治疗效果不好肿瘤患者的首选;也是复发、转移的中晚期肿瘤患者的首选。为了更好的使用该项技术解除患者痛苦,提高综合治疗效果。
问:通过什么检测可以早期发现胰腺癌?这是一个非常困难的问题,胰腺癌的症状非常隐匿,也没有像甲胎蛋白检测肝癌敏感性和准确性非常高的肿瘤标志物,这是它的困惑所在。从患者来说,自己感觉到的症状都是消化不良的症状,去了医院以后,医生都按消化不良给治疗。有统计表明,医院诊断为胰腺癌的患者,平均有六个月以上按照消化不良治疗的病史。所以,医生和患者都要意识到胰腺癌存在的可能性。有消化不良症状就诊时,要做超声检查,初步筛选。要想到这个问题,有意识地去查,才能发现。影像学检查首选是B超,但B超是检查者依赖性检查,做检查的医生对疾病及其表现的认识,会影响到他的诊断结果。医生如果不认识胰腺癌或者不认识早期胰腺癌就可能漏诊或误诊。为了早期发现,应普及防癌知识,进行定期的例行体格检查;对高危对象进行现代高科技的调查,如综合应用B超、ERCP、MRI、选择性腹腔动脉造影及新近发展的癌基因检测。问:目前对胰腺癌的影像学检查有哪些及其作用? 对胰腺癌的影像学检查主要以下几种:1.B超检查 为诊断胰腺癌的首选方法,也是在普查中的筛选方法。检查时应注意胰头的大小。如超声测量胰头部厚度大于mm(绝大多数男性胰头超声值小于mm,女性小于mm),胰体厚度大于mm者(正常男性小于mm女性小于mm),应进步追踪检查可见低回声实性占位。胰体外形不规则,能发现cm以上的肿瘤,还能发现胰管扩张,胆管(肝内或/和肝外)扩张,胆囊肿大以及肝内转移灶等。对cm左右的胰癌阳性率可达%。 2 纤维胃镜的超声检查 在胃镜顶端装上超声探头紧贴胃后壁对胰腺作全面检查不受气体干扰大大提高了胰腺癌的诊断率可清晰地显示胰腺结构发现早期病变 3 CT检查 CT扫描可以显示胰腺肿瘤的正确位置大小及其与周围血管的关系,并能发现直径约cm的肿瘤,若能增强扫描或使些平扫难以确定的病灶显示得更加清楚,在增强的胰实质内可见到低密度的不规则的病灶,借此检查可以进行分期,以利判断手术方式和预后。目前CT已成为诊断胰腺癌的主要方法。CT诊断胰腺癌的准确率可达%。 4. 磁共振成像(MRI) 可显示胰腺轮廓异常,根据T加权像的信号高低,可以判断早期局部侵犯的转移,对判断胰腺癌,尤其是局限在胰腺内的小胰癌以及有无胰周扩散和血管侵犯方面,MRI优于CT扫描,是胰腺癌手术前预测的较好方法。. 内镜下逆行胰胆管造影(ERCP) 对胰腺癌的诊断具有较高的特异性。除显示主胰管狭窄,充盈缺损和闭塞外,还可以清晰地观察到胰管狭窄的形态改变。可检查出肿瘤小于cm的胰管病变,是诊断小胰癌的有效方法。. 选择性血管造影(SAG) SAG是种损伤检查,但在肿瘤cm时即可做出诊断。能显示胰腺周围动脉的形态。对判断肿瘤有无血管侵犯重要意义。如动脉不规则狭窄,闭塞,并可根据异常的血管区域推测肿瘤的大小。还可根据SAG所见判断肿瘤手术的可能性和选择手术方式。判断手术能否切除很重要的就是有封锁动脉浸润。在平常影像学结果不能明确诊断时选用,准确率高于%。.子母胰管镜检查 是最近研制和开展的种新方法,其子镜(胰管镜)直径仅为mm,不必行指肠乳头切开术,是由母镜(纤维指肠镜)插入胰管内,直接观察管内情况,胰腺癌时粘膜隆超,发红,狭窄,闭塞等。但该镜目前尚存在管径太细易折损,前端不能改变方向,不能取活检。但经过若干年后有可能成为诊断胰腺癌的主要手段。问:诊断胰腺癌有哪些肿瘤标志物及作用?自1979年Koprowski等发现与消化道肿瘤相关抗原CA-以来,随着单克隆技术突飞猛进的发展,目前发现与胰腺癌相关的肿瘤标记物有多种,临床常用的除CA-外,还有CA,Span-,Dupan-,POA,CEA等。国内所用的试剂多为进口的,较昂贵,多数医院尚未能普及。但肿瘤标记的检测对胰腺癌的筛选,诊断术后复发及转移的监测,以及胰腺良恶性肿瘤的鉴别都有着重要作用。若用两种或两种以上的肿瘤标记物检查可提高其阳性率。 1.CA19-9 是胰腺癌的相关抗原,其表达依赖于lewis血型抗原的表达,lewis阴性者,CA-的检查也为阴性。CA-诊断胰腺癌的敏感性,特异性和准确性分别为83.1%,73%,75%,但小胰腺癌病人CA19-9的水平常不高,小于2cm的腺癌阳性率仅60.7%,而肿瘤较大的病人CA19-9的水平较高,阳性率达80%以上,分界值定为120kU/L,高于此值者高度怀疑胰腺癌。同时还可以判断预后,肿瘤切除后CA19-9降至正常值,血清临界值为30kU/L者预后较好。如果肿瘤复发,转移或病情恶化可见CA-的再度明显升高。故CA19-9是胰腺癌的有效标记物。.CA50 也是lewis系统的个抗原,与CA-有很好的相关性,不必同时将这两个抗原起测定。但若将CA50和CA24-2联合检测可提高对胰腺癌诊断的敏感性。 3. Span-1`腺癌病人可高达1446kU/L其敏感性为81%,特异性为68%,但对于小胰腺癌的诊断不理想,小于2cm的肿瘤阳性率仅为56%。 4. Dupan-2 其临界值为400kU/L,对胰腺癌的敏感性为50%-70%,与CA19-9联合检测可使阳性率提高到95%,但受肝功能的影响,与GOT有密切相关。 上述这些标肿瘤记物,尚不能广泛开展,特异性偏低,对早期癌和小胰腺癌(<cm的肿瘤)阳性率更低,尚存在定的假阳性和其他肿瘤的交叉反应。联合应用对筛选胰腺癌的高危人群和判断预后复发有定的积极作用。 5.CEA(癌胚抗原) 阳性率78.9% ,对于低分化腺癌>3cm肿瘤以及临床Ⅳ期的胰腺癌阳性率明显提高,CEA阴性者平均生存期为.个月,比阳性者明显延长,可以用来判断预后。问:用于胰腺癌诊断的癌基因有哪些?用于胰腺癌诊断的癌基因包括:1 Ras基因 胰腺癌有高频率的C-Ki-ras基因第密码子的点突破,而胰腺其它疾病不具有这种标志性改变C-Ki-ras第密码子在胰腺癌中有很高的发生率,用PCR(核酸杂及聚合酶反应),辅以寡核苷酸杂交或PCR产物检测胰腺组织C-Ki-ras癌基因第密码子点突变,可能成为胰腺癌诊断与鉴别诊断的可靠分子生物学手段。有报道在已确诊的例胰腺癌中,18例有该基因第12密码子的突变阳性率为94.7%,与国外相致(12例均为阳性达100%)而非胰腺癌病例(如胰岛素瘤壶腹癌胃癌胆囊癌等共例)均为阴性这种基因突变的检测,可用来早期诊断胰腺癌和鉴别诊断。. C-erbB-基因 该基因产物表达在胰腺中部肿瘤的阳性率高并与肿瘤大小及预后有关3.P21 是一种抑癌基因,在胰腺癌中表达率高,具有特异性, 有明显的诊断价值。对胰腺的良,恶性肿瘤的鉴别有意义。问: 胰腺癌早期有哪些症状? 应注意什么?胰腺位于腹腔深部,胰腺癌早期症状不太明显,比较突出的有三种症状:(1)厌食,消化不良及体重下降;(2)腹部不适或疼痛,约有半数患者以腹痛为首发症状,约有20%的病人腹痛能放射到背部、左肩部,疼痛在仰卧时加剧,坐立、弯腰、侧卧、屈膝时减轻;(3)黄疸,表现为皮肤及巩膜发黄。上述症状在肝炎或胆道疾病时也可以出现,所以早期胰腺癌被误诊为肝炎或胆囊炎、胆石症的并不少见。 早期胰腺癌并非多数无症状,只是症状隐蔽和无特异性,对下列情况在排除其它疾病后,应高度怀疑胰腺癌,如上腹不适、消化不良、腹痛、黄疸、恶心、呕吐、消瘦、腹泻、突发糖尿病等。问:胰腺癌常见的症状有哪些?与病情有何关系?1 腹痛 为胰腺癌的早期症状,多见于胰体及胰尾癌,位于上腹部、脐周或右上腹,性质为绞痛,阵发性或持续性、进行性加重的钝痛,大多向腰背部放射,卧位及晚间加重,坐、立、前倾位或走动时疼痛可减轻。值得一提的是,肿瘤常致胰管或胆管梗阻,尽管尚未引起黄疸,但胆汁排泄不畅,胆道内压力升高,胆管及胆囊均有不同程度的扩张,病人可觉腹部不适及隐痛。以往强调胰头癌的典型症状是无痛性黄疸,实际上无痛性黄疸作为首发症状仅出现10%~30%的病人。腹痛在胰头癌患者还是很常见的症状。2、黄疸 在病程的某一阶段可有黄疸,一般胰头癌黄疸较多见,且出现较早,癌肿局限于体、尾部时多无黄疸。黄疸多属阻塞性,呈进行性加深,伴有皮肤瘙痒等症状。3、约90%患者有迅速而显著发展的体重减轻,胰腺癌晚期常伴有恶病质。4、乏力与食欲不振甚为常见,尚可伴有腹泻便秘、腹胀、恶心等胃肠道症状。部分病例可出现脂肪泻和高血糖、糖尿。5、由于癌肿溃烂或感染,亦可因继发胆管感染而出现发热。6、部分胰腺体、尾部癌肿可见肢体静脉的血栓性静脉炎,而造成局部肢体浮肿。7、体格检查除发现黄疸外,可有上腹部压痛。晚期可于上腹部触及结节状、质硬之肿块。如黄疸伴有胆囊肿大,则为胰头癌的重要依据。由于胆汁淤积,常可扪及肝脏肿大。如癌肿压迫脾静脉或脾静脉血栓形成时,可扪及脾肿大。8、晚期胰腺癌病例可出现腹水,并可在左锁骨上或直肠前陷凹扪及坚硬及肿大的转移淋巴结。问:不同部位胰腺癌的症状有何不同?胰腺癌的症状表现随发生部位的不同而有所差异。胰头癌由于容易压迫胆总管,阻塞胆汁排泌,使胆汁渗入血液,最容易引起黄疸、肝脏肿大,以及大便颜色变浅,呈白陶土样。因此,胰头癌相对来说更有可能在早期发现;胰体癌症状以疼痛为主,因为胰体与腹腔神经丛相邻,病变容易侵及神经,疼痛为间歇性或持续性,夜间加重;胰尾癌症状较隐匿,疼痛不多见,除一般的消瘦、乏力、庆食、消化不良外,有时表现为腹部包块,容易被误诊为左肾疾病。问:哪些症状应注意胰腺癌的可能?由于不容易被及时发现,临床上确诊为胰腺癌的病人,只有10%一25%能考虑手术,且治愈率很低,所以早期诊断非常重要。一般认为40岁以上患者近期出现下列临床表现者,应考虑本病:(1)进行性阻塞性黄疸;(2)原因不明的顽固性上腹痛、腰背痛;(3)不能解释的体重减轻;(4)脂肪泻(因胰液排泌不足,脂肪消化不良而引起);(5)糖尿病(由于胰岛细胞被破坏,出现症状性糖尿病)。问: 胰腺癌初期表现有哪些特点? 胰腺癌的初期表现有以下特点:(1)起病多无明显诱因;(2)上腹不适的部位较深,范围较广。患者常不易用手指准确点出,而多在腹部划一较大区域,或将手掌置于腹部比划不适范围;(3)不适的性质多较模糊,患者不能清楚地描述;(4)不适与饮食的关系不一,有的初期感到饭后不适,随后可能逐渐转为持续存在,进食后加重,也有与饮食无关的;(5)一般均不伴或少伴返酸,抗酸药的疗效不显著或不持久;(6)无消化性溃疡病那样的周期性,更无季节性可言,却有进行性加重现象,逐步转为隐痛、胀痛和腰背痛;(8)伴有乏力和进行性消瘦。虽然黄疸可以是胰腺癌的首发表现,但往往并非早期表现。
天津医科大学附属肿瘤医院胰腺科 唐勇 马维东胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤,多数患者发现时已属中晚期,手术切除率较低,预后较差。疼痛是中晚期胰腺癌最常见且严重的临床症状,其程度可用“痛不欲生”描述, 严重影响患者饮食及睡眠,加速体质消耗,生活质量明显下降。因此镇痛是胰腺癌治疗方案中的一项重要内容,进一步研究疼痛发生机制,寻找简单有效治疗方法显得尤为迫切。一 胰腺神经解剖支配胰腺的神经主要是腹腔神经丛,亦称腹腔自主神经丛,是人体内最大的自主神经丛,由内脏交感神经、副交感神经和内脏感觉神经组成,在到达所支配脏器前相互交织而成网状结构。位于T12 至L1 水平,在腹主动脉上前方或前侧方,围绕腹腔动脉和肠系膜上动脉的根部,主要含有腹腔神经节、肠系膜上神经节和主动脉肾神经节等。腹腔神经节是腹腔神经丛内主要神经节, 呈薄片型、结节型、长条型、半月型。丛及丛内神经节发出分支形成副丛,伴随血管支配相应脏器的功能,如肝脏、胰腺、胃、肾及肠系膜等。到胰腺的神经纤维不仅调节胰腺内、外分泌功能,也与腹部痛觉有关。传统解剖学认为胰腺内脏神经纤维伴随血管至腺体。但近来研究表明腹腔神经节发有不伴动脉走行到胰腺的节后纤维,部分神经纤维在胰头后面形成“胰头丛”。 研究还发现人胰神经主要分布在胰头和胰颈部,胰体和胰尾部较少;胰头后面的神经纤维直接起自右腹腔神经节、肠系膜上丛和胆总管神经纤维;肝丛也有许多纤维进入胰头和颈部上缘及后面。交感和副交感神经在进入胰腺前先在胰头后方交织成“胰头丛”,出现率为76. 6%,由丛发出的分支大多数进入胰头的右上、中、下和中上区。胰头后面的神经分布丰富,来源较多,包括右腹腔神经节、腹腔丛右侧半、肝丛和肠系膜上丛,前三者为主要来源分支。神经分支在胰头后面的分布有两种形式,80%成丛状,即“胰头丛”,常由3~11条主要来源支的分支互相交织构成,由丛再发出3~10条细小的分支进入胰头后面腺实质。20%神经分支不交织成丛,3~7条直接进入胰头后面。胰头后面的各神经分支均不与动脉的任何胰腺支伴行,而是独立进入腺体。为了便于手术时定位各神经分支进入胰头实质的部位, 有学者将胰头后面以“十”字坐标分为4个象限,绝大部分神经分支从右上、下象限及左下象限进入胰头后面。也有学者将从肠系膜上丛到胰腺钩突上内侧的分支称为“胰头丛”的第二部分。二 胰腺癌神经浸润机制胰腺富含神经组织就决定了胰腺癌容易发生神经浸润。胰腺癌神经浸润与局部复发、转移和预后关系密切。胰腺癌神经浸润转移发生率高达50%~100%,神经浸润是胰腺癌有别于其他消化道肿瘤的重要生物学特征。Hirai等分析了24例手术治疗胰腺癌患者神经周浸润程度、肿瘤分化程度、间质结缔组织、淋巴结转移和病人生存率的关系。将神经周浸润程度分为ne0—无浸润、ne1—轻度、ne2—中度、ne3—重度。结果显示,17例(70.8%)病人有神经周浸润。中分化腺癌神经周浸润较多见(12/14例),且浸润程度严重。浸润现象还与间质结缔组织的数量相关,间质结缔组织数量较少的髓质型癌无神经周浸润(0/3例),而在间质结缔组织较多的中间型癌和硬癌,神经周浸润现象分别为8/10例和9/11例。无神经周浸润的7例病人未发现淋巴结转移。ne0组病人预后好于其它各组,3年生存率为57.1%;ne1组病人3年生存率为16.7%;ne2和ne3组病人无生存期>3年者。可见神经周浸润是胰腺癌预后的重要因素。肿瘤分化程度越低,间质结缔组织越多,越容易出现神经周浸润。进一步对6例典型神经周浸润标本进行连续切片检查结果显示,几乎全部神经周浸润是连续的,也确实存在间断浸润。肿瘤沿神经浸润(perineural invasiness, PNI),是指肿瘤细胞包绕神经纤维,并进入神经束膜内沿其扩展的局部浸润转移现象。早期研究认为在神经束周围可能存在一种淋巴管样的组织间隙,称为神经周间隙,它缺乏上皮衬里,组织阻力较弱,利于肿瘤细胞沿其浸润和扩散。胰腺癌神经浸润是在平面最小阻力处(神经束膜的薄弱部位)侵入神经,并在神经周围间隙内连续浸润,到达远处形成新的转移灶。胰腺癌细胞浸润神经方式包括:1,直接破坏神经束膜;2,经神经束膜内脉管周围侵入神经束膜间隙,并沿此间隙扩散;3,再经束膜薄弱处侵至神经束膜外,形成新的转移灶。凡有腹膜后神经浸润转移的胰腺癌患者,即使切除原发癌,术后常复发,是胰头癌致死的主要原因。有神经浸润者,预后极差。临床研究发现,胰头癌神经浸润转移常累及胰外腹膜后的“胰头丛”,而胰体、尾部癌的神经浸润转移则以累及脾丛,69%胰腺癌的神经浸润转移途径累及胰外腹膜后神经丛。故在切除胰头癌时,需同时彻底清扫胰头后面的神经丛,才能清除由于神经浸润转移所致的残留癌。 除上述机制外,近年研究还发现某些特异性分子和神经组织周围微环境在肿瘤的嗜神经性生长上可能发挥重要作用。但对于胰腺癌引起的神经性疼痛的机制目前仍不甚清楚。大多认为,术前胰腺癌患者出现背部疼痛属于不良的晚期症状,提示肿瘤超过胰腺的界限,直接浸润到腹膜后或压迫内脏神经,刺激外周疼痛受体或损伤附近的神经纤维;或胰内癌组织浸润神经周围间隙,导致周围神经水肿,从而出现烧灼感及某些感觉迟钝和感觉异常等表现。对于晚期胰腺癌所致的神经性疼痛的分子机制,与以下几个方面因素相关:一)相关细胞因子1、 神经生长因子(nerve grow th facto r, NGF) 神经生长因子是神经营养因子(neuro troph in,NT )家族中一种重要的神经肽,可与两种不同的受体结合:高亲和力的酪氨酸激酶( ty2ro sine kinase, TrK) 受体A 和低亲和力受体p 75。研究显示当NGF 过度表达时,动物对伤害性刺激的预值降低,出现痛觉过敏和超敏,抗NGF 的抗血清和TrKA2IgGg 融合蛋白可减轻炎症性疼痛和神经源性疼痛。N GF通过自分泌和旁分泌机制对某些胰腺癌细胞起到刺激生长的作用。NGF 可以通过TrK2A 的磷酸化作用和有丝分裂活性的蛋白酶活化,刺激某些胰腺癌细胞的生长。NGF受体在调控组织N GF 的功能方面起到重要作用。进一步研究发现,根据胰腺癌细胞中Trk2A 和p75 表达比率,NGF对癌细胞生长具有不同的作用:在T rk2A和p 75 表达均较高时,NGF 刺激生长,如T rk2A 缺少或较低而p75 较高,对胰腺癌细胞的生长具有抑制或无作用;当Trk2A 和p75 均较低时,对生长没有任何影响。2. 神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM ) NCAM 是黏附分子免疫球蛋白超家族的重要成员,近来研究显示其在神经浸润转移中也起重要作用[14]。研究发现CAM在末梢神经和胰腺癌均有表达,特别是在中分化导管腺癌,而正常胰腺组织中没有, 因而可能与神经浸润有关。但Kameda 等认为NCAM 在胰腺癌早期阶段不表达,随着胰腺癌进展出现胰腺外神经浸润时才表达,研究发现,神经浸润部位的神经细胞和肿瘤细胞之间有神经束膜和神经内膜,而这两种组织并不表达NCAM,表明N - CAM 在胰腺癌沿神经浸润性中的作用有限。Franca 和Cavallaro 等学者的体外细胞学研究表明NCAM 在腺样囊性癌和胰腺癌中抑制肿瘤细胞浸润转,但Cavallaro 等研究认为NCAM 可能是以其表达的缺失间接参与肿瘤的浸润和转移。Giese 等 研究星形胶质瘤细胞在髓鞘粗提取物中的移动时,发现瘤细胞与髓质的粘附性越好,其在底物上的迁移率越高,认为NCAM 并不直接引起胰腺癌细胞的嗜神经性。所以,NCAM与胰腺癌的嗜神经性的关系有待进一步探讨。3 基质金属蛋白酶(martix metalloproteinases, MMPs) MMPs 是一族锌依赖性的内源性金属蛋白酶,包括明胶酶A、B和间质胶原酶等,主要参与细胞外基质成分的降解,促进肿瘤细胞的浸润和转移。大部分MMPs 由细胞合成并分泌,近年研究发现存在结合于细胞膜的MMPs ,称为膜结合基质金属蛋白酶( membrane - bound MMPS , MT -MMPs) ,可激活明胶酶A(即MMP - 2) 。Giese和Hensel 等对中枢神经系统肿瘤的研究显示,MT - MMPs 参与神经胶质瘤的瘤细胞在髓质中的移动;并证实MT -MMP - 1mRNA 在星形胶质瘤细胞瘤的表达也明显升高,认为胶质瘤细胞倾向于沿白质中的有髓神经纤维束扩散转移的特性与MT -MMPs (主要是MT1 - MMP) 有关。在部分非神经来源的恶性肿瘤中也存在MT -MMPs 的过量表达,并可参与肿瘤嗜神经浸润和脑转移的发生过程。Nagakawa等发现MT1 -MMPmRNA 及其蛋白在前列腺癌的脑转移细胞株DU - 145 中也有表达。Matsushima 等用RT - PCR 技术对直肠癌神经浸润情况进行术前评估的临床研究发现,在神经浸润阳性的直肠癌患者中MMP - 7mRNA表达明显高于阴性患者,并提出MMP - 7mRNA 可作为检测直肠癌神经浸润的良好临床指标。这些研究结果提示MT - MMPs 可能通过激活明胶酶A,在肿瘤嗜神经浸润过程中发挥重要作用。二)钠通道异常放电疼痛传导依赖神经元上电压门控性钠通道产生动作电位。神经损伤和炎症时,河豚毒素(TTX )不敏感的钠通道mR2NA 表达上调,在周围神经形成的神经瘤末端及细胞体中表达增加,轴突损伤区钠通道异位堆积,钠通道的异常增加可导致异常反复的电活动,钠离子电流增强。前列腺素E2、神经生长因子和52羟色胺(52HT) 等都可以增加TTX 不敏感Na + 的电流,缓激肽作用于钠离子通道,增加伤害性传入敏感性。三、胰腺癌疼痛的处理目前针对胰腺癌引起神经性疼痛机制,采用针对性治疗措施包括:1 各种钠通道阻滞剂,主要有: 局部麻醉药、抗抑郁药、抗惊厥药及抗心律失常药等;2 放化疗、单纯放射等适当姑息治疗等,能使部分中晚期胰腺癌患者的生存质量得到改善。 1、阻滞钠通道镇痛 2、药物止痛 是通过作用于神经系统使疼痛感受丧失,但只能起暂时缓解疼痛的作用,不能去除原因。对于不能切除的胰腺癌早期,可用非甾体类抗炎药(NSAIDs) 口服或注射麻醉止痛药。以往比较强调WHO 推荐的三步阶梯方案,分阶段使用从弱到强的阿片类止痛药,现在主张通过对患者疼痛评分后,从开始直接按不同阶梯用药。随着疾病进展,应加用抗抑郁药、抗惊厥药、类固醇激素、降钙素、氯胺酮、抗胆碱药物,才能达到止痛的效果。 2、硬脊膜外腔椎管给药 在经WHO 三阶梯法得不到充分镇痛效果,阿片类镇痛副作用严重时,可采用硬脊膜外腔椎管给药破坏神经、阻滞内脏神经和肠系膜下神经丛。常用乙醇破坏神经,在注入之前,先注入局麻药确认其镇痛效果。阻滞神经的麻醉药物应选用阿片类镇痛药,加用入可乐定(clonidin) 、氯胺酮,可增强镇痛效果,减少副作用。 3、破坏肿瘤,避免NGF 趋化侵犯 高能聚焦超声(HIFU) 是非侵入性局部治疗手段,利用超声波可聚焦性和软组织穿透性等特点,将体外低能量超声波聚焦体内肿瘤病灶,产生高温和空化效应、机械效应,致肿瘤细胞凝固坏死。体内外实验均表明,聚焦超声可杀死肿瘤细胞,破坏肿瘤组织并抑制增殖。另外,高能聚焦超声在治疗靶点能产生70 ℃~100 ℃的高温,使胰腺癌细胞及受累腹腔神经丛及其分支变性坏死,阻断疼痛刺激传入大脑,使疼痛感消失,起到彻底止痛的作用。 4、放射线外照射治疗 研究表明,同样累计放射剂量,接受多次低剂量治疗患者,不仅肿瘤部分能达到高剂量要求,而且周围正常组织所受辐射也较少,疗效更好,副作用更少。对高剂量放射线治疗的可行性研究表明:此法在临床可行,大多数患者疼痛可得到缓解,或减少对止痛药的依赖。 5、化学性内脏神经去除术 化学性内脏神经去除术又称腹腔神经丛的麻醉阻滞,常用的神经破坏剂药物包括酒精、石碳酸。 方式包括: 内镜超声引导下腹腔神经(N)丛阻滞术(CPN) 是近年来开展的在内镜超声引导下化学阻滞腹腔N丛的技术,将药物(如无水乙醇、皮质激素或利多卡因)注入腹腔N丛,使腹腔N节发生慢性坏死,从而达到切断内脏感觉神经的目的,CPN的有效率达80%以上。临床上可采用普通B超和CT引导下的神经阻断术缓解疼痛,但因注射路径长,不易避开腹腔深部重要器官,难以定位准确,疗效受到很大影响。在超声胃镜的引导下,用一根极细的穿刺针,将无水酒精注入邻近贲门胃后壁的腹腔神经丛,阻断腹腔脏器的痛觉神经,从而达到止痛效果。由于超声内镜下穿刺离腹腔神经丛较近,判断准确,注射路径短,对临近组织的损伤极小,并发症也少,成为有效解除晚期胰腺癌患者顽固性腹痛的问题。 经皮CT引导下腹腔神经丛毁损术 腹腔神经丛阻滞术(percutaneous neurolytic celiac plexus block,PNCPB)是有效解除或缓解上腹部顽固性疼痛的方法,有效率可达80%-94%。随着放射介入技术成熟,目前国内疼痛科主要采取CT引导下腹腔神经丛毁损术,尤其适合于上腹部恶性肿瘤患者的晚期癌痛。以往采用盲穿或手术剖腹后直视下穿刺的方法,其创伤较大,并发症如截瘫、软瘫等发生率高,可达1%-12%。随着影像设备和穿刺技术等方法学的进步,PNCPB的并发症减少,止痛效率进一步提高。CT分辨力高,可清楚显示腹膜后间隙的解剖结构,如胰腺、腹主动脉、腹腔干及肠系膜上动脉等结构,也可清楚的显示肿瘤和后腹膜淋巴结转移的大小、位置及数目等,这些信息对选择穿刺点、进针路线及深度等非常重要。在穿刺过程中,CT可准确显示针尖的精确位置及其与周围结构的毗邻关系,可避免损伤重要器官和解剖结构。还可准确观察对比剂在体内的弥散情况。因此在临床上应用越来越多。所有的疼痛症状,效果不能长久维持,严重的疼痛在一定的时期后可能会再次出现,需要在各种引导技术下(如CT 引导、磁共振引导、内镜超声引导或腹腔镜引导),二次实行化学内脏神经去除术或腹腔干阻滞,在欧美一些医院行胰腺癌手术时,术中直视下腹腔干两侧注射无水乙醇,进行腹腔神经丛毁损十分安全、有效,但该方法无法重复使用。